人乳头瘤病毒疫苗的发展现状

北京协和医院 刘跃华　王家璧 　　人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)6、11型可引起生殖器疣和儿童复发性喉乳头瘤。尽管这些疾病是良性的，但是很难治愈并且容易复发。HPV16、HPV18型与宫颈癌的发生发展有密切关系。98％的宫颈癌中可检测出HPV。共有15型HPV从宫颈癌中分离出，其中HPV16、HPV18型最常见。因此，研制预防和治疗人乳头瘤病毒的疫苗非常必要。目前，正在进行临床试验的几种HPV疫苗分别为病毒样颗粒、蛋白、多肽、病毒载体、DNA、细菌载体、树突状细胞。现将它们简单介绍如下： 一、病毒样颗粒(VLP) 　　形态上VLP与真正的病毒颗粒没有差别，并且与HPV病毒颗粒的构像相似，因此，在预防性疫苗中VLP成为具有吸引力的候选者。VLP作为预防性疫苗一个显著优点是它不包含病毒基因组。因此，未感染的人群不会暴露给病毒癌抗原。VLP主要具有诱导中和抗体的能力，同时也能诱导细胞介导免疫应答。HPV6 VLP正在进行Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，HPV11 VLP也正在进行Ⅰ期临床试验。 二、蛋白 　　融合蛋白是目前研究较多的蛋白疫苗。在一项治疗生殖器疣的Ⅱ期临床试验中，疫苗TA－GW，一种融合蛋白疫苗，由HPV6 L2E7加免疫佐剂组成，肌肉注射。所有受试者有IgG抗体，85％受试者产生抗原特异性T细胞增殖应答。 三、多肽 　　由于多肽生产成本低廉，易于大量生产和广泛应用。因此，它们是疫苗较理想的候选者。50％以上的白种人携带HLA－A2等位基因，大多数研究人体对多肽的免疫应答集中在HLA－A2结合多肽上。与HLA－A＊0201结合的HPV16E7多肽正在荷兰进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。 四、病毒载体 　　牛痘病毒非常易于基因修饰，它有很大的基因插入容量，可将多个HPV类型的基因插入牛痘病毒基因组，作为病毒载体传送疫苗。 五、DNA 　　目前有相当多的证据证明DNA疫苗是有效的，并且比其他种疫苗有很多优越性，包括它能诱导细胞毒性淋巴细胞(CTL)和抗体，很容易制备，不需免疫佐剂，并且稳定性强。 六、细菌载体 　　鼠伤寒沙门菌是亲肠道黏膜的，能诱发体液免疫和分泌抗体及细胞介导的免疫应答。已有两项研究应用减毒活的重组表达HPV16 E7和/或E6蛋白序列的鼠伤寒沙门菌菌株，成功地诱导小鼠HPV16特异性免疫应答。在后者的研究中，在经口腔免疫的小鼠中肠道可检测到IgA。 七、树突状细胞 　　树突状细胞有很强的抗原呈递能力，可刺激幼稚的T细胞和启动初级免疫应答。树突状细胞能用不同的方式成功地负载抗原，抗原可为多肽、蛋白、DNA、肿瘤提取物和病毒载体。 　　开发和研制简单有效的预防HPV16、HPV18和HPV6/HPV11的疫苗对HPV感染的发病率和减低相关疾病的病死率有很大的意义。目前，这些HPV疫苗正在进行临床试验，最终判定这些疫苗的效果取决于大范围的临床使用结果。