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咪喹莫特独特的作用机理

咪喹莫特在人外周血单核细胞中的细胞动力学研究 看大图

咪喹莫特通过诱导外生殖器疣病人外周血液中的单核细胞产生干扰的细胞因子，从而发挥其免疫调节作用。

疣体活组织中HPV-DNA中位置变化

咪喹莫特通过增加细胞因子水平降低引发生殖器疣的HPV-6、HPV-11等其他亚型的HPV-DNA水平，从而发挥抗HPV的作用，最终使疣体组织消退。

治疗209例生殖器疣的临床试验结果分析

	方法：
	治疗组（109例）：5%咪喹莫特乳膏，3次/周，持续用药16周。对照组（100例）：赋形剂，3次/周，持续用药16周。

临床试验结果分析：

疣体完全消退最快女性4周、男性6周；平均消退时间：女性8周、男性12周。
疣体完全清除患者中，87%的患者在用药4周内，局部就出现免疫反应。
疣体完全消退患者中，有44%病例在疗程第8周即达治愈，69%病例在疗程第12周达治愈。
咪喹莫特治疗组，90%以上病例都表现为疣体缩小，疣体缩小50%以上者占81%

	国内随机双盲、安慰剂对照、多中心临床试验
	参加单位：中国医学科学院皮肤病研究所、北京大学第一医院、南京医科大学第一附属医院、中山大学附属第二医院、四川大学华西医院、西安交通大学第二医院
	治疗258例生殖器疣的临床结果分析


	方法：
	治疗组（122例）：5%咪喹莫特乳膏，3次/周，持续用药8周。对照组（123例）：安慰剂，3次/周，持续用药8周。

临床试验结果分析：

耐用性好：对正常皮肤无刺激性，病人耐用性良好。
治愈率高：咪喹莫特组治愈率为60.66%，有效率为70.49%；安慰剂组治愈率为26.02%，有效率为32.52%（P值为0.0000）。
治疗时间短：治愈病人平均时间为：4-8周，疗程最短为2周。
复发率低：治愈病人后随访1个月，复发率为5.41%。

以上皮肤局部反应为机体免疫应答所致；
皮肤局部反应多为轻中度，不到4%的病例发生严重不良反应；
治疗中最常见的反应为皮肤发红，疼痛较少见；
对正常皮肤刺激性小，不到2%的病人因局部不良反应而停药

咪喹莫特常见局部副反应的发生率

治疗中未发现系统不良反应；
皮肤不良反应发生率与安慰剂组比较无显著性差异；
无干扰素的发热、呕吐及流感样全身副反应；
疣体清除后，局部皮肤不留斑痕。

新型外用免疫调节剂咪喹莫特
　　咪喹莫特(Imiquimod)属于非核苷类异环胺类药，有抗病毒及抗肿瘤作用，通过诱导机体产生α干扰素等细胞因子而发挥作用。Tyring等用咪喹莫特治疗尖锐湿疣，疣体消退情况与细胞因子及人乳头瘤病毒(HPV)基因产物变化一致。在17例疣体消退病例中，α干扰素、β干扰素、γ干扰素显著增加，而HPV DNA、L1mRNA及E7mRNA则明显减少，疣体面积减少95％以上的患者，HPV DNA含量可下降致原有水平的3％～14％，HPV DNA减少与P46、白介素－12（IL－12）、γ干扰素及α－肿瘤坏死因子水平升高有关。(J Infect Dis 1998，178∶551)

　　Syed等报告，60例女性尖锐湿疣患者，共有411处病变。研究者给予治疗组病人2％咪喹莫特霜，每日外用2次，连用5日，疗程6周。结果显示，26例患者得到治愈(176个疣体消退)，治愈率为86.3％。给予对照组病人安慰剂，1例(4个疣体)得到治愈（P< 0.001）。12个月后PCR检测表明，咪喹莫特霜可清除HPV感染。26例病人中5例(19.2％)在11个月后复发。(J Dermatol 1998，25 ∶ 429)

　　Edwards等报告，11个临床中心311例肛门、生殖器尖锐湿疣病人接受咪喹莫特霜治疗，每晚用1次，每周用3次，用药6～10个小时后用肥皂水清洗，疗程16周。其中109例患者用5％咪喹莫特霜，54例治愈，治愈率为50％；102例患者用1％咪喹莫特霜，21例治愈，治愈率为21％；100例患者用基底霜治疗，11例治愈，治愈率为11％（P< 0.001）。

　　咪喹莫特霜的不良反应为局部炎症反应，常发生于疗程第2～5周，瘙痒占54.2％，红斑占33.3％，灼热感占31.3％，触痛占12.5％，溃疡占10.4％，糜烂占10.4％，多为轻、中度，持续时间短，约4～12天。

　　总之，咪喹莫特对治疗尖锐湿疣有较好疗效，复发率相对较低，无全身不良反应，局部反应轻，可以耐受。医生在治疗尖锐湿疣时，可先采用快速的方法如激光在短期内去除疣体，然后再外用5％咪喹莫特霜，每晚1次或隔日1次，可防止尖锐湿疣复发。

咪喹莫特对不同人群生殖器疣均有效
    美国约翰斯霍普金斯大学皮肤科Ｓａｕｄｅｒ等进行的一项研究表明，５％咪喹莫特乳膏对外阴和肛周生殖器疣有显著疗效，其疗效不受性别、疣体大小、病程长短、是否接受过治疗、是否吸烟的影响。 ＳｅｘＴｒａｎｓｍＤｉｓ ２００３，３０：１２４　

     该研究共纳入２０９例患者，患者年龄大于１８岁，女性８６例，男性１２３例，疣体数目为２～５０个。他们被随机分为两组，一组（１０９例）用５％的咪喹莫特乳膏，对照组（１００例）用基质乳膏。所有受试者均每周用药３次，每次睡前用药，并在正常睡眠中持续局部敷药（８±２）小时，共用药１６周。

     结果显示，治疗组87％患者疣体完全被清除，对照组为１１％（Ｐ＜０．０００１）。咪喹莫特对男女患者均有效，治疗组７２％的女性患者和３３％的男性患者疣体完全被清除，对照组分别为２０％和５％。研究者还发现，无论治疗前疣体大小如何，咪喹莫特均有效；咪喹莫特对病程长（＞６个月）、短（≤６个月）的患者同样有效（两组均Ｐ＜０．０００１）；对既往是否治疗过的疣均有效；对吸烟（Ｐ＜０．０００１）和不吸烟（Ｐ＜０．０００１）的患者均有效。

生殖器疣是一种常见的由HPV病毒感染引起的性传播疾病，目前其发病率正呈现升高的趋势，通常经直接接触或间接接触途径感染。其治疗方法可分为三类，即化学疗法、外科疗法及免疫疗法。化学疗法适合于无合并症的皮损，常用的药物有足叶草脂、足叶草毒素、5—FU及三氯醋酸等；外科疗法包括冷冻、电外科治疗或激光，适用于治疗较大皮损者。此两种疗法的复发率或再发率均可达33%。免疫疗法常用的药物为a--干扰素，其治愈率也不够理想，且全身应用时有明显的副作用，局部用药又疗效甚微。据《国外医学》报道，针对生殖器疣的治疗状况，研究人员经过十年的努力，终于研制成了一种新型外用免疫调节剂—咪喹莫特（imiquimod），并于1997年2月通过了美国FDA的批准后，先后在英、美等国上市，我国也将其作为新药引进生产，不久将有不同规格的品种面世。

咪喹莫特的化学名为1--（2—甲基丙基）--1H咪唑并［4.5--c］喹啉—4—胺,分子式为C₁₄H₆₄N₄,是一种非核苷类异环胺类药物。动物模型中的研究表明,咪喹莫特及其它咪唑喹啉胺类药物均具有抗病毒和抗肿瘤能力,这种抗病毒和抗肿瘤能力并不是直接的,而是通过诱导机体产生诸如IFN—a、IL—1a、IL—8、TNF—a之类的细胞因子而发挥作用，人体的体外试验得出了相同的结论。咪喹莫特治疗生殖器疣的疗效也得到多项大规模随机、双盲、安慰对照的临床试验的证实。临床试验表明，其5%霜剂对生殖器疣的治愈率达14%～21%，用法为每日一次，每周共三次（星期一、三、五或二、四、六）。皮损治愈平均时间为6～10周，最短为4周，而复发率仅为13～19%

咪喹莫特治疗中的不良反应主要是因局部的炎症反应所致，如表现为局布的瘙痒、烧灼感、刺激、疼痛和触痛等，多为轻中度，持续时间短，可自行消退或对症处理即可。

与生殖器疣的普通治疗方法相比，咪喹莫特具有独特的优势：治愈率高，而复发率相对较低；局部反应轻，且无全身副作用；安全性高，患者可自行选用；用药方法简便，患者依从性高。1998年美国CDC所制定的性传播疾病治疗指南已将其列入生殖器疣的推荐治疗方案。我国卫生部制定的2000年性传播疾病治疗方案也将此药列入其中。

预防尖锐湿疣复发问题探讨
　　尖锐湿疣是由人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染所致。

　　当人体免疫功能降低或身体衰弱时易患尖锐湿疣。如肾异体移植后患尖锐湿疣的危险性增加；女性肾移植者中，有27％患者HPV16或HPV18阳性。HIV感染者发生HPV感染及HPV相关肿瘤的机率增加。

　　在尿道炎和宫颈炎患者分泌物中也可检测到HPV。我院刘跃华等人(1996年)对57例尿道炎和宫颈炎患者分泌物进行了HPV检测，HPV阳性21例(36.8％)，其中HPV6/11阳性10例(47.6％)，HPV16阳性7例(33.3％)，HPV18阳性3例(14.3％)。显示低危型HPV6/11感染率高。因而提示，尿道和宫颈隐性低危型HPV感染是HPV传播及尖锐湿疣流行的一个不容忽视的因素。

　　尖锐湿疣易复发原因之一为存在亚临床型，即肉眼看不见疣体，此类患者可无症状，是病毒携带者，通过性接触而感染他人，因而应引起重视。5％醋酸试验阳性即可检出此型尖锐湿疣，称为醋酸白现象。其原理为蛋白质凝固的结果，HPV感染的细胞产生的角蛋白与正常上皮细胞产生的不同，只有HPV感染细胞才能被醋酸脱色。亚临床型尖锐湿疣组织病理上有尖锐湿疣改变。

　　除了尖锐湿疣的亚临床感染外，还有更早期的HPV感染，称之为HPV潜伏感染。为减少尖锐湿疣的复发，需注意以下几点：

1.尖锐湿疣复发的原因可能与患者存在其他性传播疾病有关，因而在治疗尖锐湿疣时应全面检查性传播疾病，若有其他性传播疾病要及时治疗。

2.尖锐湿疣复发也可能与亚临床感染存在有关，因而治疗时可应用5％醋酸检查，以进行彻底治疗。

3.HPV潜伏感染也可导致尖锐湿疣的复发。由于有HPV潜伏感染使非皮损区产生新的临床和亚临床皮损，当CO2激光或液氮冷冻等局部去疣治疗后，通过溃疡周围HPV感染细胞，使原皮损部再发新的皮损。60％尖锐湿疣患者尿道内有 HPV潜伏感染，成为传播HPV的库存灶，既可造成性伴间的HPV感染，又可通过自身感染，导致尖锐湿疣复发。由于尖锐湿疣HPV潜伏感染广泛存在于生殖器的非皮损区及尿道内，因而单纯的局部疗法有时是不够的，寻找更有效的调节宿主免疫功能的方法，将是治疗尖锐湿疣的方向。

新型外用免疫调节剂，咪喹莫特(imiquimod)有抗病毒作用，通过诱导机体产生IFN－α等细胞因子而发挥作用。5％咪喹莫特霜治疗尖锐湿疣，16周治愈率在87％左右。Syed等报告咪喹莫特霜用药12个月后PCR检测表明可清除某些病例的HPV。

4.大多数性伴可能已有HPV的亚临床感染，尽管他们没有明显的疣，也要定期复查，可采用5％醋酸辅助检查。

5.为预防尖锐湿疣的感染或再感染，根本的方法是防止性乱，要洁身自爱。另外，为预防间接感染，提倡不用公用毛巾、浴巾、不在共用浴缸中沐浴。

咪喹莫特是唯一经美国FDA批准可外用的免疫调节药物
    生殖器疣是一种常见的性传播疾病，主要由人乳头瘤病毒6型或1 1型(HPV6orHPV11)感染引起。生殖器疣在我国的传播速度较快，危害性极大，根据卫生部历年组织的全国性病流行病学分析报告的统计数据显示，从1998—2000年全国共报告的8种新发性病病例中，尖锐湿疣占22．37％一36．52％仅次于淋病，其发病年均增长率高居各种常见性传播疾病之首。目前治疗生殖器疣的方法可分三种，即化学疗法、物理疗法和免疫疗法。虽然化学和物理疗法能够在短期内清除皮肤粘膜表面疣体，但却不能清除残留于表皮内的HP V病毒，也不能控制HPV亚临床感染，因此复发率极高；而免疫疗法局部用药疗效甚微，全身用药副作用大。因此，鉴于上述原因，从临床清除疣体、降低复发、提高患者远期生活质量的需要出发，研制治疗生殖器疣的新型药物十分迫切。
    咪喹莫特是唯一经美国FDA批准可外用的免疫调节药物。咪喹莫特是全新的非核苷类异环胺类化合物，通过诱导机体产生细胞因子而发挥其抗病毒、抗肿瘤和调节免疫的作用。动物研究结果证明咪喹莫特及其类似物可能通过调节实验动物皮肤局部的炎症反应而发挥其治疗效应。1997年11月咪喹莫特乳膏在美国首先上市，随后迅速在欧洲、南美、日本、香港等地上市。
    国内外咪喹莫特治疗生殖器疣的多项大规模随机、双盲、安慰剂对照临床试验证实：与传统治疗外生殖器疣的方法相比，本品具有独特的优势：①治愈率高②局部反应轻，且无全身副反应；③用药方便，患者可自己用药。
    眯喹莫特作为第一个能外用的免疫调节剂其适应症在不断扩大，最近其用于治疗传染性软疣、扁平疣、基底细胞癌和生殖器疱疹等疾病均取得了很好的疗效。因此，咪喹莫特在性传播疾病及其它相关疾病治疗领域中，将有着非常广阔的应用前景。目前美国疾病控制中心(CDC)、欧洲疾病控制中心(CDC)和《中国性传播疾病治疗指南》都将该药列为生殖器疣的推荐用药。
    在国内咪喹莫特属于国家二类新药，现已在国内首家获得国家药品监督管理局(SDA)批准生产，该药已于2003年在中国首家上市。

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